1097 yılında ise bölgemiz, Haçlı Savaşları'na sahne oldu. İznik Haçlıların eline geçti. Bu savaşlar sırasında İstanbul'da Latin Hükümeti kurulunca, Bizans İmparatorları, İznik'te imparatorluğunu sürdürmeye başladı. 1204 yılında Theodor Laskaris'in kurduğu İznik Bizans İmparatorluğu, 1261 yılına kadar varlığını sürdürdü.
Abbasiler döneminde Harunreşid'in orduları, Bursa'ya kadar gelmiştir. 955 yılında ise Halep'teki Hamedanlılar, Bursa’yı ele geçirip 23 yıl süreyle Bursa'ya egemen olmuşlardır. (Baykal, 1976. s.24)
Alexias Kommenos'un döneminde (1097) düzenlenen bir sefer ile Türkler tekrar Bursa surları önüne geldi. Türkler bu seferde kenti ele geçirip yağma ettiler. Fakat daha sonra geri çekildiler.
Latinler İstanbul'u işgal ettikleri zaman Bizans prensleri bu yeni düşmanın elinden kurtulmak için Müslüman yöneticilerle bağdaşma yapmakta hiç tereddüt etmediler. Theodor Laskaris Konya sultanıyla bağdaşma yaparak Bursa'yı ele geçirdi.
İmparatorun yeri sayılan şato, tüm saldırılara karşı direnerek kurtuluş tarihi olan 1214 yılına kadar Rumların elinde kaldı. Müslümanlara karşı direnmede halkın gösterdiği isteksizlik, imparator II. Andronikos'un gazabını tahrik etti. Halkın büyük bölümünün malları yağma edilerek içlerinden bazılarına sürgün ve idam cezası verdi. Latinleri yenerek imparatorluğu tanımalarını sağlayıncaya kadar Bursa'yı bu şiddet yöntemi ile elde tutabildi.
Osman Gazi, Tekfurlar Savaşı sonrasında burayı kuşatana kadar Bursa bir Rum kenti olarak varlığını sürdürdü. Osman Gazi’nin komutanlarından Ak Timur ile Balaban Bey, kent ile deniz arasındaki yolu kesmek için iki kale yapmıştır. Ak Timur hamamlar tarafında, yani batıda, Balaban Bey ise, kentin doğusundaki yamaçlarda yaptıkları kulelerle Bursa’yı kuşattılar. Balabancık ve Aktimur kaleleri bugün de kısmen ayaktadır.(13)
Bu güçler, Osman'ın yaşlanarak tüm güçlerini Bursa'ya yöneltmelerine karar verinceye kadar tam 10 yıl, kent ile deniz arasındaki ticari harekete engel olmakla yetindiler. 1317 tarihinde kuşatma bir süre Orhaneli/Adrenos'a taşındı. Osmanlı hanedanını kurmuş olan Osman Bey, başarılarının sonuçlarını görmeden, Bursa surları önünde yapılan savaşın yarattığı karışıklık sırasında yaşamını yitirdi(1324).
Bursa’nın Rum yöneticileri, uzun süren bu kuşatmaya dayanamayıp, 6 Nisan 1326 tarihinde şehri Orhan Bey’e teslim etmiştir. Orhan Bey, Bursa’yı aldıktan sonra, birçok cami ve eser yapılması buyruğunu vermiştir. Orhan Bey öldüğü zaman babasının gömülü bulunduğu Tophane’ye gömüldü. Gümüş nallarla süslenmiş olan burası 'Gümüşlü Kubbe/Kümbet' adıyla anılmıştır.
Orhan Bey’in halefi olan Sultan I. Murat'ın, ovaya egemen bir tepede yaptırdığı saray bugün tümüyle yıkılmıştır. I. Murat'ın oğlu Yıldırım Bayezıt ile Germiyan Beyi'nin kızı bu sarayda evlenmiştir(1380).
I. Murat'ın oğlu Bayezıt, 1389 tarihinde tahta geçtikten sonra Bursa kentine yeni bir yön verdi. 1402 yılında Ankara Savaşı'ndan sonra Bursa, Timur'un askerleri tarafından tahrip edildi. Okullar ve camiler altüst edildi.
Bayezıd'ın ölümünden sonra oğlu Çelebi Mehmet, Tokat'ı terk ederek 1404 yılında Bursa'da tahta geçti. Kardeşi İsa Bey, taraftarlarıyla Bursa önlerine gelerek kapıları açması için halkı tehdit etti. Fakat halkın büyük bölümü kaleye çekilerek tüm güçleriyle savunma yaptı. Bu şiddetli savaşta ümitsiz olan İsa Bey, daha yeni kurulmuş olan bu kenti yakarak çekildi, gitti. (Âşıkpaşaoğlu Tarihi, s.91)
Bundan sonra Bursa, Konya Sultanı Karaman Bey'in saldırılarına uğrayarak yağma edildi. Karaman Bey babasının başını kestiren Bayezıt'tan öç almak için onun kemiklerini mezardan çıkartarak herkesin gözü önünde yaktırdı.
Bir başka felaket de 1481 yılında, II. Bayezıt döneminde, Şehzade Cem’in, taraftarlarının yardımlarıyla Bursa'yı ele geçirmesiyle yaşandı. Zayıf bir ordu, Yenişehir üzerinde Cem'in kuvvetlerini yendi. Bu sırada yeniçeriler Bursa'yı yağma etti.
Bursa, bir taraftan imar edilirken diğer taraftan da istila, yangın ve depremler ile büyük felaketler yaşamıştır. Yaşanan bu felaketler, elbette Bursa'nın tarihsel yapıtlarına büyük zarar vermiştir.
